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Conventions et glossaire

dimanche 4 mai 2008, par Allerdata, Dr Hervé Couteaux

Les progrès réalisés ces dernières années dans l’identification des allergènes ont modifié de nombreux aspects de notre vocabulaire allergologique. Par exemple, il n’est plus possible de donner le pollen de bouleau comme un “ allergène ” sans risquer d’introduire une difficulté pour comprendre ou décrire les liens immunologiques existants entre ce pollen et divers aliments.

L’allergologie moléculaire actuelle impose de bien préciser le sens qu’il convient de donner pour certains mots couramment employés, comme “ allergène ”, “ sensibilisé ”, “ allergie croisée ” ou “ IgE spécifiques ”.

Allergène

Allerdata est un logiciel d’information et d’aide à la pratique allergologique concernant les contacts allergisants avec des produits naturels, comme des pollens, des aliments, des venins, etc...

Plus précisément Allerdata recense les propriétés des allergènes de nature protéique et les relations entre ces protéines.

Dans Allerdata un “ allergène ” représente donc une protéine douée d’IgE-réactivité présente au sein d’un produit naturel.

L’expérience montre que les produits naturels allergisants contiennent non pas un seul allergène mais plusieurs protéines IgE-réactives, plusieurs allergènes.

Produit allergisant

Dans Allerdata il est fait mention de “ produit allergisant ” pour désigner tout produit naturel contenant des allergènes.

Un produit allergisant comme la pomme contient différents allergènes comme une profiline (Mal d 4), une LTP (Mal d 3), etc…

Un produit allergisant est aussi une « source allergénique » quant il sert à préparer un extrait (allergénique), lequel sera utilisé à des fins diagnostiques (tests cutanés, tests in vitro) ou thérapeutiques (immuno-thérapie).

Le terme de “ produit allergisant ” est plus exact que “ source allergénique ” car le patient est en contact avec le produit naturel et non avec l’extrait de celui-ci. Si l’on reprend l’exemple de la pomme, il s’agit bien d’un produit alimentaire.

Allergie

L’allergie vis-à-vis de produits naturels résulte du contact avec un produit allergisant contenant divers allergènes.

L’allergie a été définie par l’Académie Européenne d’Allergologie (EAACI) comme une réaction clinique d’hypersensibilité de mécanisme immunologique .

Ce dernier comprend une forme IgE-médiée et une forme non-IgE-médiée, la distinction entre ces deux mécanismes étant parfois difficile à obtenir dans certains tableaux cliniques.

Jusqu’à présent, la grande majorité des travaux concernant les réactions allergiques dues à des allergènes protéiques s’est concentrée sur les anticorps de type IgE.

Les autres isotypes (IgA, IgG) et leur importance dans les interactions immunologiques ont été assez peu étudiés.

Aussi, les données moléculaires concernant les allergènes, comme la nature et le positionnement des épitopes, sont avant tout basées sur une réactivité de type IgE.

Allergène ou protéine IgE-réactive ?

D’une façon générale, un allergène est donc actuellement plus ou moins assimilé à une molécule IgE-réactive. Et, corrélativement, l’IgE-réactivité d’une protéine est estimée capable d’induire les phénomènes cellulaires aboutissant à une expression clinique, c’est-à-dire à l’allergie.

La démonstration d’une IgE-réactivité pour une protéine suffit-elle pour déclarer que celle-ci est un allergène ?

Non. D’évidence, il n’existe pas de relation mécanique entre la présence d’une IgE-réactivité pour tel produit allergisant et l’apparition de symptômes allergiques lors du contact naturel du patient avec ce produit.

On ne peut déterminer un seuil de réactivité qui avalise ou prédise à coup sûr une allergie chez un patient donné

IgE-réactivité

L’IgE-réactivité d’un patient vis-à-vis de l’extrait d’un produit allergisant ou vis à vis d’un allergène précis (naturel purifié ou recombinant) est testée avec des méthodes directes ou indirectes :

  • les méthodes directes consistent à tenter de reproduire les symptômes en se rapprochant des conditions réalistes prévalant lors du contact avec le produit allergisant : il s’agit des tests de provocation. Ces tests ont l’avantage d’explorer l’ensemble de la cascade immunologique et organique et de pouvoir inclure les réactions dues à un mécanisme non-IgE-médié. A contrario, la preuve de la nature purement IgE-médiée de la réaction clinique ne peut être certifiée. Bien sûr, la mise en œuvre des tests de provocation est parfois délicate ou contre-indiquée.
  • Les méthodes indirectes comprennent les tests cutanés et les tests de laboratoire sur un prélèvement sanguin. Seuls ces derniers sont spécifiques d’une liaison IgE-dépendante, même si la nature immédiate des réponses cutanées lors des prick-tests est fortement en faveur d’un mécanisme lui aussi IgE-médié.

L’obligation d’une liaison simultanée avec les IgE liées aux cellules rendent les tests cutanés et les tests in vitro utilisant des cellules (libération d’histamine, cytométrie de flux) plus proches des phénomènes agissant lors des contacts réalistes.

Les tests mesurant une IgE-réactivité dans le sérum sont eux plus exposés à donner des réponses sans pertinence clinique car monovalentes : la liaison d’un épitope avec une IgE du patient au cours du test ne préjuge pas de l’efficacité de cette liaison in vivo car celle-ci ne sera pertinente qu’en présence d’une liaison avec un autre épitope du même allergène.

Les tests d’IgE-réactivité sérique ont tendance, de plus, à gommer les différences d’affinité entre IgE avec tel ou tel épitope, lesquelles jouent un rôle non négligeable pour permettre ou non un contact dégranulant avec les cellules cibles.

Enfin, les tests sériques sont susceptibles de prêter le flanc à des réactivités croisées plus fréquentes et/ou étendues que les tests cutanés. En effet, les liaisons dans les tests sériques étant monovalentes, une réponse positive sera plus facile in vitro avec un allergène croisant car ce dernier doit présenter non pas 1 mais 2 épitopes croisants pour susciter une dégranulation .

Pour autant que l’on s’intéresse aux réactions allergiques IgE-médiées, on aura donc 3 niveaux d’IgE-réactivité :

  • l’IgE-réactivité clinique : ce sont les symptômes relatés et/ou observés lors du contact naturel (= allergie) ou reproduit (test de provocation) avec le produit allergisant
  • l’IgE-réactivité cellulaire : c’est le résultat positif obtenu avec un produit allergisant (ou un allergène) lors d’un tests cutané ou d’un test de laboratoire utilisant les basophiles du patient. Pour les tests cutanés on peut parler d’ IgE-réactivité cutanée.
  • l’IgE-réactivité sérique : ce sont les mesures effectuées sur le sérum du patient avec des techniques traditionnellement dénommées “ RAST ”.

Dans la mesure où les tests d’IgE-réactivité cellulaire ou sérique donnent une indication mais non une certitude d’allergie, il convient de bien distinguer ce qui est une réactivité immunologique d’une réactivité clinique.

Aussi, dans Allerdata, une attention toute particulière a été portée sur le plan de la terminologie et, notamment, de distinguer les 3 niveaux de réactivité.

Sensibilisé

L’usage du vocable “ sensibilisé ” est source de confusion.

Traditionnellement, est “ sensibilisé ” par opposition à “ allergique ” un patient qui présente un test diagnostic positif mais reste asymptomatique au contact du produit allergisant.

Mais le terme de “ sensibilisé ” introduit un flou qui est dommageable à la compréhension des réactivités croisées. En effet, il n’est pas besoin que le patient se soit sensibilisé en mangeant des pommes pour qu’il devienne allergique aux pommes. S’il s’est sensibilisé au pollen de bouleau il peut devenir allergique aux pommes.

Observer un test positif d’IgE-réactivité cutanée ou sérique n’implique pas que le patient possède des IgE anti-pomme ; il possède bien des IgE se liant avec des allergènes de pomme, mais, dans le cas d’espèce, si le patient est allergique au pollen de bouleau, ce sont aussi bien des IgE anti-bouleau croisant avec certains allergènes de la pomme.

Dire que le patient est “ sensibilisé ” à la pomme tend à accréditer une sensibilisation, c’est-à-dire l’ensemble de la cascade immunologique menant à la synthèse d’IgE, alors qu’on n’a pas les moyens de le prouver et qu’il ne s’agit que de réactivité induite dans la plupart des cas.

Il est plus honnête de parler de “ réactivité cutanée ” ou de “ réactivité sérique ” pour décrire ce que l’on observe et pas plus.

Tant que les méthodes d’analyse resteront dans l’incapacité de prouver que le patient a aussi des IgE dont la synthèse a été suscitée directement par des épitopes T d’allergènes de pomme, on ne pourra pas affirmer que le patient s’est sensibilisé à ces allergènes.

Si le terme de “ sensibilisation ” garde toute sa valeur pour décrire un mécanisme, celui de “ sensibilisé ” est source de confusion.

Dans la mesure du possible, Allerdata a retenu les expressions plus objectives d’IgE-réactivité cutanée, cellulaire ou sérique. Et, pourquoi pas, le cas échéant, d’IgE-réactivité clinique quand le contraste entre allergie et tests diagnostiques positifs mérite d’être souligné.

Cette ambition concernant la terminologie est, cependant, dépendante de la précision avec laquelle les travaux présentent et/ou discutent leurs résultats. Il est certain que nombre d’études font état de patients “ sensitized ” sans qu’il soit toujours possible de distinguer les critères de cette qualification (IgE-réactivité cutanée ? sérique ? les deux ?).

Une difficulté existe aussi dans les travaux publiés quant aux moyens ayant permis de porter un diagnostic d’allergie : en allergie alimentaire, par exemple, la mise en œuvre de tests de provocation est souvent absente.

Une grande attention a donc été portée aux critères de sélection des patients et aux méthodes diagnostiques utilisées dans les travaux sur lesquels se base Allerdata.

Réactions croisées et allergies croisées

Il n’y a allergie croisée que si des allergènes croisent entre eux.

La démonstration d’une allergie croisée passe donc par des tests effectués sur des extraits ou, mieux encore, sur des allergènes.

Le principe de ces tests repose sur la mise en évidence d’une compétition des extraits de ces produits (ou d’allergènes de ces produits) vis à vis d’un même collectif d’anticorps IgE.

Les méthodes employées sont diverses mais concourent à un même phénomène : l’inhibition de la liaison des IgE au produit (ou à l’allergène) A par le produit (ou l’allergène) B (cf. Réactions croisées).

On dit que B inhibe A.

Ce résultat est d’autant plus probant que B parvient à inhiber A aussi facilement que A est capable d’inhiber sa propre réactivité.

Dans la pratique il existe tout un éventail de réactivités croisées allant de cette inhibition équivalente à pas d’inhibition du tout.

La littérature médicale n’est pas exempte d’une relative souplesse à l’égard des conclusions de certains auteurs : on peut trouver des articles qui déclarent une réaction croisée quand d’autres auraient estimé insuffisants le niveau d’inhibition pour statuer ainsi.

En l’absence d’un critère internationalement reconnu, il est classique de ne considérer significatives que les inhibitions qui atteignent ou dépassent 50% de la réactivité qui existait en l’absence de l’inhibiteur testé. Ici, B inhibe A si B inhibe au moins 50% de la réactivité relevée pour A au départ.

C’est ce critère qui a été retenu dans Allerdata pour les travaux d’inhibition quantitative.

Mais certains travaux font appel à des méthodes non quantitatives, comme l’inhibition d’un immunoblot. Dans ce cas, seuls les effacements totaux ou très significatifs d’IgE-réactivité ont été retenus dans Allerdata comme réaction croisée recevable.

Il est important de rappeler que ces tests sériques ne prouvent en rien que la même réactivité croisée a lieu in vivo.

L’allergie croisée n’est ni démontrable cliniquement ni in vitro.

L’allergie croisée est la somme de 2 indices allant dans le même sens :

  • une concomitance clinique vis à vis de 2 produits allergisants, si possible chez le plus grand nombre de patients et mieux encore sans la présence d’une réactivité vis à vis d’autres produits allergisants
  • une vérification par des méthodes de laboratoire que les 2 produits suspectés entrent bien en compétition pour les mêmes IgE.

Plus grande est la proportion de sujets testés qui montrent un test d’inhibition positif, plus vraisemblable est la réalité d’une réactivité croisée.

L’allergie croisée est connue sous le nom de divers “ syndromes ” : bouleau-pomme, armoise-céleri, latex-fruits exotiques, etc..

L’allergie croisée est-elle à proprement parler “ croisée ” , c’est-à-dire symétrique ?

En d’autres termes : si la sensibilisation au produit A a permis la réactivité au produit B, est-ce que B est lui aussi capable de sensibiliser le patient puis d’induire la réactivité à A ?

L’expérience montre qu’il existe probablement un continuum entre une complète réciprocité et une entière dépendance :

  • pour des produits comme les acariens Dermatophagoides ou les crustacés, l’un ou l’autre parmi les acariens ou parmi les crustacés est probablement apte à initier la sensibilisation à d’autres Dermatophagoides ou crustacés : fréquence des multiréactivités, inhibitions réciproques symétriques
  • pour des aliments comme des fruits ou des légumes une majorité de patients voient s’établir une sensibilisation à des pollens ou au latex avant de manifester des réactions allergiques vis à vis de ces aliments

Quand l’allergie à un produit est induite par l’allergie antérieure (ou quasi-simultanée) à un autre produit, sans que la réciproque soit observée, l’expression d’ “ allergie croisée ” est exagérée. Plus neutre serait de parler d’ “ allergies associées ”.

En dehors de critères chronologiques, le statut d’initiateur d’une allergie associée peut être évoqué quand un produit s’avère capable d’inhiber l’autre produit impliqué mieux qu’il n’est inhibé par cet autre produit.

On parle de dissymétrie de la réaction croisée.

Et cette dissymétrie est retenue par beaucoup d’auteurs comme un indice : les IgE sont plus adaptées aux épitopes de l’allergène sensibilisant qu’à ceux des allergènes croisants.

Les IgE sont-elles spécifiques ?

Si elles l’étaient on n’observerait pas de réactions croisées entre deux allergènes.

La question n’est pas sans intérêt cependant. En effet, il est tentant d’attribuer aux “ dosages d’IgE spécifiques ” des facultés qu’ils n’ont pas.

Tout d’abord il faut rappeler que ces tests ne sont pas des dosages : un dosage nécessite de posséder un étalon auquel se comparer. Il n’en existe pas pour les “ IgE spécifiques ” pour 2 raisons :

  • les extraits des produits que l’on teste ont une composition non maîtrisée : on ignore une (grande) partie des allergènes et on est dans l’incapacité de déclarer le contenu de tous ceux que l’on connaît dans les extraits. C’est d’ailleurs le cas aussi pour les extraits servant aux tests cutanés.
  • la réactivité des patients vis à vis des différents allergènes d’un même produit est hautement individuelle : il n’existe pas de sérum “ type ” qui pourrait servir d’étalon (.. et il en faudrait un pour chacun des quelque 400 produits actuellement testables in vitro !).

Il est plus exact de nommer ces tests in vitro comme des “ tests d’IgE-réactivité sérique ”.

Selon que l’on teste un extrait de produit allergisant (ou un allergène précis) ou un mélange de différents produits, on peut parler de “ test ciblé ” ou de “ test groupé ” .

Le qualificatif de “ spécifique ” devrait être abandonné car il fait croire en l’absence de réactivités croisées. Cela est d’autant plus justifié depuis que l’on connaît les difficultés engendrées par les épitopes glucidiques croisants (cf. Les CCD).

Les tests in vitro ont malgré tout leur place dans l’arsenal concourant à une bonne prise en charge des maladies allergiques. Ils peuvent notamment mieux assurer objectivité et reproductibilité que les tests cutanés ou les tests réalistes . Ils sont moins opérateur-dépendants.

Et pour le moment, les tests sériques d’IgE-réactivité sont le seul moyen de pouvoir tester en routine des allergènes naturels purifiés ou recombinants.